▲ 한국인 101명의 폐 편평상피세포암 조직에서 선별한 1000개의 유전자를 대상으로 RNA 발현량을 확인한 결과 크게 두 개의 그룹으로 구분됐다. 101명의 환자 중 82명(81%, A그룹: 면역저하그룹)은 기존에 알려진 암 환자군과 유사하게 암 증식과 관련된 유전자가 과발현돼 있었고, 나머지 19명(19%, B그룹: 면역항진그룹)은 면역과 관련된 유전자들이 과발현된 것으로 확인됐다.
[아이팜뉴스] 폐암 면역항암제에 적합한 환자군을 찾는 새로운 진단검사법을 제시하는 연구 결과가 미국암연구협회(AACR)의 국제학술지 ‘암 면역학 연구(Cancer Immunology Research, 영향력 지수 IF 8.284)’ 인터넷판에 5월 2일자로 게재됐다.
분당서울대학교병원 정밀의학센터(소장 서정선 석좌교수), 서울대학교병원(흉부외과 김영태 교수), 마크로젠(신종연 수석연구원) 공동연구팀은 ‘NGS 유전체 분석법’을 통해 암세포 주변 종양미세환경의 면역 신호를 읽어낼 수 있음을 밝히고, 이를 바탕으로 폐 편평상피세포암 면역항암제에 효과적인 환자군을 선별하는 방법을 세계 최초로 제시했다.
연구팀은 한국인 폐암 환자 101명의 폐 편평상피세포암 조직에서 DNA와 RNA를 추출해 NGS기술로 분석한 뒤 유전체 변이와 유전자 발현량 패턴을 조사했다.
그 결과 암세포 주변의 종양미세환경(TME)과 암세포 유전체복제수 변이(SCNA) 사이에 밀접한 연관성이 있음을 규명했고, 암세포의 증식을 돕는 것으로 알려진 ‘M2 대식세포(M2 Macrophage)’의 존재를 유전자 발현량을 통해 파악할 수 있음을 확인했다. 또한 이를 토대로 면역항암제에 효과적인 환자군을 간단히 선별할 수 있는 진단검사법을 고안해냈다.
면역항암제는 암세포나 암 관련 유전자를 직접 공격하는 기존 항암제와 달리 인체의 면역체계를 활성화시켜 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는 치료법이다. 암세포를 직접 공격하는 것이 아니기 때문에 부작용이 적고 치료 효과도 좋아 주목받고 있다.
그러나 초기 단계라 가격이 비싸고, 효과를 보는 환자가 소수에 불과한 것이 단점이다. 반면 반응을 보이는 경우 완치에 가까운 효과가 나타나기 때문에 적합한 환자군을 찾는 선별 작업이 매우 중요하다.
지금까지 면역항암제의 유효성을 가늠할 수 있는 최선의 바이오마커로 알려진 것은 ‘PD-L1(암세포에서 나오는 단백질의 한 종류) 발현율’이다. 발현율이 높을수록 치료 효과가 높다고 보며, 면역항암제 투약을 위한 보험급여 적용 기준 또한 PD-L1 발현율로 설정돼 있다. 하지만 음성이거나 발현율이 낮아도 면역항암제에 반응하는 환자들이 있기 때문에 이들을 치료 대상에서 제외한다는 점이 한계로 지적돼 왔다.
이번 연구에서 고안된 새로운 진단검사법은 이러한 PD-L1 발현율의 한계점을 보완하는 역할을 할 것으로 기대를 모으고 있다. PD-L1 발현율은 암세포 자체의 단백질을 토대로 면역 오류를 확인하는 방법으로, 암세포 주변의 면역 환경은 고려되지 않는다.
이에 비해 NGS 유전체 분석법은암세포 주변 종양미세환경의 영향을 받아 생길 수 있는 다양한 면역 오류를 면역세포 자체의 유전자 발현량으로 확인할 수 있다는 것이 장점이다.
분당서울대학교병원 정밀의학센터 서정선 교수는 “이번 연구 결과는 새로운 바이오마커의 중요성이 대두되는 시점에 제시된 대안이라는 점에서 그 의미가 매우 크다”며 “이번 연구를 통해 고안된 NGS 유전체 분석법은 기존 PD-L1 발현율의 한계점을 보완하는 바이오마커로서 불필요한 치료로 인한 환자의 부작용과 비용을 줄이는 것은 물론 의료 혜택에서 제외된 환자들에게 치료의 기회를 제공하는 역할을 할 것으로 기대한다”고 말했다.
연구팀은 이번에 발굴한 바이오마커에 대해 국제특허를 출원할 계획이다. 또한 후속 연구를 통해 NGS 기반 유전체 분석법이 폐 선암과 전암(pan-cancer)에서도 면역항암제 바이오마커로 활용될 수 있는지를 연구할 예정이다. 나아가 이들 유전자 면역 정보를 이용해 면역항암제의 효과를 증진시키는 백신을 개발할 수 있을 것으로 보고 관련 연구개발을 추진할 계획이다.
한편 분당서울대병원 서정선 교수와 마크로젠 공동연구팀은 △아빠 없는 생쥐(Nature, 2004. 4.) △자이모모나스 미생물 유전체 분석(Nature Biotechnology, 2005. 1.) △한국인 유전체 분석(Nature, 2009. 7.) △초고해상도 아시아인 유전자 복제수 변이지도(Nature Genetics, 2010. 4.) △대규모 RNA 자체 서열 변이 발견(Nature Genetics, 2011. 7.) △프로젝트 그란디오스 만능줄기세포 생성 비밀 규명(Nature a, Nature b, Nature Comm a, Nature Comm b, 2014. 12.) △최고 완성도의 한국인 표준 유전체(Nature, 2016. 10) 등 유전체 연구 분야에서 네이처와 그 자매지에 12편의 논문을 발표하는 등 주목할 만한 연구성과를 꾸준히 발표해왔다.
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