[아이팜뉴스] 유전자 교정 치료제 개발 전문기업인 툴젠(대표 김영호·이병화)은 서울대학교 국제농업기술대학원 염수청 교수팀과의 공동연구를 통해 유전자교정 혈우병 치료제의 치료가능성을 확인한 연구 내용을 국제 학술지인 ‘Molecular Therapy Nucleic Acids’에 게재했다고 10일 밝혔다.

연구팀이 수행한 연구는 간세포에서 특이적으로 강한 발현 활성을 가지는 APOC3 유전자에 B형 혈우병 치료유전자인 Factor9 (F9)을 삽입했다. 그 결과, 치료단백질 발현 및 혈중 F9의 지속적인 생산으로 이어져 혈우병 모델의 혈액 응고기능이 크게 개선됐음을 증명했다.

B형 혈우병은 F9 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전질환으로 전 세계적으로 약 3만7000명의 환자가 존재하고, 치료제 시장 규모도 이미 조 단위로 형성돼 있을 만큼 치료제 개발 회사들이 주목하고 있는 질환이다. 하지만 현재 사용되는 치료 방법은 F9 응고인자 단백질을 며칠에서 몇 주에 한 번씩 평생 동안 투여하는 방식으로 환자들이 겪는 불편함이 크기 때문에 치료 효능을 지속시킬 수 있는 장기적 치료제의 개발이 절실히 필요한 상황이다.

연구팀이 이번에 시도한 방법은 결핍된 F9 응고인자 단백질에 대한 유전자를 간세포 특정위치에 삽입해 장기적으로 치료 단백질이 발현되도록 하는 것으로 간세포가 분열하더라도 삽입된 유전자가 그대로 유지되기 때문에 이론적으로는 한 번의 주사로 영구적인 치료 효과를 기대할 수 있는 보다 근본적인 치료방법으로 여겨진다.

녹인(knock-in)을 통해 치료유전자를 삽입하는 것은 유전자 돌연변이 종류와 상관없이 거의 모든 환자들에 대한 장기적 치료를 기대할 수 있는 가장 진보된 유전자교정 치료 방식으로 알려져 있다. 다만 일반적으로 세포에서의 녹인 효율이 높지 않아 치료적인 수준으로 이용하기에는 한계가 있다. 연구팀은 이러한 문제를 극복하기 위해 인간 간세포에서 다양한 유전질환 관련 유전자들보다 대략 200배 이상 강한 발현 활성을 가지고 있는 APOC3 유전자를 찾아내어 대략 0.5%의 낮은 효율의 녹인으로도 100%의 치료유전자 발현을 기대할 수 있는 유전자교정 플랫폼 기술을 개발했다. 이를 통해 응고인자 단백질이 5개월 이상 장기적으로 발현되고, 혈우병 모델의 질환증상도 크게 회복시킬 수 있는 결과를 확인했다.

툴젠 연구책임자인 치료제사업본부 송동우 박사는 “본 연구는 B형 혈우병 질환에 대한 치료 가능성뿐만 아니라 유전자교정을 이용한 리버 바이오팩토리 플랫폼 기술이 잘 작동하는 것을 확인한 의미가 크다. 플랫폼에서 가장 중요한 삽입 위치의 발현활성 및 유전자가위를 통한 녹인 효율은 거의 그대로 사용하면서 삽입되는 치료유전자만 교체하는 방식으로 다른 질환 치료제로 확장될 가능성이 높다”고 밝혔다.

서울대 측 연구책임자인 염수청 교수는 “인간 APOC3 유전자 시퀀스가 삽입된 인간화 마우스 모델을 자체 제작해 임상에서도 사용될 수 있는 유전자가위 후보의 치료 가능성을 확인했다. 또한 이 유전자가위 후보는 인간세포 및 마우스 모델에서도 어떠한 비표적 위치(Off-target)에서의 돌연변이를 만들지 않은 것을 확인했다”고 전했다.

툴젠 김영호 대표는 “툴젠의 유전자 삽입 플랫폼 기술인 리버 바이오팩토리는 기존에 시도 중인 첨단 치료제들과 비교하더라도 최고의 치료 성과를 낼 수 있는 플랫폼 기술이며, 확장성이 뛰어난 기술이다”며 “앞으로 다양한 질환 대상의 연구개발이 기대된다”고 전했다.

이 연구는 한국연구재단과 안전성평가연구소의 지원을 받아 수행됐다.