국내에서 세계 최초로 이종 췌도 이식시 발생하는 면역 거부반응을 조절할 수 있는 췌도이식용 형질전환 복제돼지의 생산에 성공, 당뇨병 치료에 새로운 전기를 마련했다.

서울대 의과대학 안규리 교수팀과 수의과대학 이병천 교수팀이 지식경제부 산업원천기술 개발 사업의 지원으로 국내에서는 첫번째로 췌도 이식용 형질전환 돼지를 개발하는데 성공, 당뇨병 치료 기술에 새로운 전기를 마련했다는 평가를 받고 있다.

지금까지 당뇨병의 근본적인 치료법은 췌장에서 인슐린을 분비하는 세포인 췌도의 직접적인 이식이었지만 사람의 췌도 이식은 췌도의 제공이 절대 부족하다는 점에서 그동안 의학계에서는 이를 해결하기 위해 돼지의 췌도를 이용하는 이종 췌도 이식에 대한 연구가 전 세계적으로 진행되어 오고 있다.

안규리 교수팀의 이번 연구결과는 국내에서는 첫 번째로 췌도 이식용 형질전환 돼지를 개발하는데 성공, 당뇨병 치료 기술에 새로운 전환점을 마련 했다는 평가를 받고 있다.

바이오 인공 췌장은 당뇨병 치료를 위해 돼지의 췌도를 분리 및 가공하여 환자에 이식함으로써 인슐린 분비 기능을 대신하도록 개발된 췌장을 이르며, 이를 위해 연구팀은 물론 세계 각국에서도 췌도 이식용 형질전환 복제 돼지를 개발하는데 힘써 왔다.

이에 바이오 장기 생산용 돼지의 장기를 사람에 이식하는 ‘이종 장기 이식’은 빠르고 강한 거부반응인 초급성거부반응이 발생하는 반면 췌도 만을 이용하는 ‘이종 췌도 이식’의 경우는 장기이식과는 달리 직접 혈관을 연결하지 않고 체내에 삽입하는 방법으로 이종 이식시 가장 문제가 되는 초급성 거부반응을 걱정하지 않아도 되기 때문에 이종 췌도이식이 이 분야에서 가장 빨리 실용화될 것으로 예측되고 있다.

그런데 이종 췌도이식 후에도 급성혈액매개성 염증반응 (IBMIR)과 급성 세포매개성 거부반응이 발생할 수 있어 이는 췌도 이식 부위에 혈액의 직접적인 노출과 면역 세포들이 유입되면서 발생하게 되며, 다양한 매개 물질들에 의해 반응이 유도 되어왔다.

안규리 교수팀은 이종 췌도이식시 발생하는 면역 거부반응을 극복하기 위해 염증반응을 조절하는 억제물질이 발현되는 형질전환 복제돼지를 세계 최초로 생산한 것이다. 형질전환 복제돼지는 이종 췌도 이식시 염증 반응을 유도하는 것으로 잘 알려진 대표적인 면역매개 물질인 종양괴사인자 (TNF-α)를 차단시키는 특정단백질 (sTNFRI-Fc 융합단백질)이 발현되는 돼지이다.

현재 임상적으로 종양괴사인자 차단 단백질은 류마티스성 관절염의 치료제로 사용중이며, 이번에 생산된 형질전환 돼지의 췌도를 사람에게 이식시 유도되는 면역 거부반응을 상당부분 억제할수 있을 것으로 보이며, 더 나아가 고형장기 이식에도 상당한 면역 반응 억제 효과를 기대하고 있다.

안규리 교수팀은 이 특정 융합단백질 (shTNFRI-Fc 융합단백질)이 발현되는 돼지로부터 유래한 혈청을 종양괴사인자로 자극시 면역거부반응이 차단되어 효과적으로 면역이 억제됨을 검증했다. 췌도이식용 형질전환 복제 돼지는 연구팀이 세계 최초로 개발해 생산한 형질전환 복제 돼지로 현재까지 보고된 바가 없다.

이와 함께 자연 교배를 통해 형질전환 돼지의 2세대 형질전환 돼지 3두 (암컷 1두, 수컷 2두)를 확보했고, 이를 통해 형질전환 돼지의 개체 수 확보는 물론 다른 형질전환 돼지와의 교배를 통한 다중 형질전환돼지 생산의 기반을 마련한 것으로 평가받고 있다.

형질전환 돼지 2세대의 성공적인 생산은 shTNFRI-Fc 형질전환 돼지의 개체 수 확보에 큰 의미가 있으며 나아가 다른 형질전환 돼지와의 교배 등을 통해 다중 형질전환돼지 개발에 기반이 될 것으로 학계는 보고 있다.

그동안 국내에서도 이종 이식용 형질전환 돼지의 개발 연구가 활발하게 진행 중이고 최근 알파갈 적중 돼지 생산 등 몇몇 성과들이 보고되고 있지만 기존 보고들이 돼지 생산 자체 보고에 그쳤었다.

이번 안 교수팀의 연구는 목표 분자의 발현을 다양한 각도에서 확인했고 무엇보다 돼지로 부터 분리한 세포의 기능을 검증 함으로써 그 성과를 인정받아 이식 분야의 저명한 학술지인 ‘Transplantation' 지에 게재 승인을 받았다.

안규리 교수팀은 세포 보호 기능을 하는 항산화 유전자 형질전환 돼지를 생산했고 기능을 검증해 논문에 투고할 예정이며 최근에는 장기이식시 급성거부반응에 관여되는 가장 주요한 유전자로 알려진 알파갈 유전자 2개를 모두 제거한 형질전환 돼지도 확보한 것으로 알려졌으며, 국내에서 복제를 통해 알파갈 유전자 2개가 완전히 제거된 돼지가 태어난 것은 처음이다.