[아이팜뉴스] 한국애브비(대표이사 강소영)는 자사의 선택적, 가역적 JAK 억제제이자 1일 1회 경구용 제제인 린버크(Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)가 14일 식품의약품안전처로 부터 성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병 및 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 적응증을 승인 받았다고 밝혔다.

한국애브비 의학부 총괄 강지호 전무는 “이번 린버크의 크론병, 비방사선학적 축성 척추관절염 적응증 승인은 각 질환의 임상시험에서 과학적으로 입증된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다”며, “이번 승인으로 더 많은 국내 자가면역 질환 환자들의 건강한 일상에 기여할 수 있게 돼 기쁘게 생각한다. 애브비는 향후에도 지속적인 연구개발로 다양한 자가면역 질환의 고충을 해소할 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

크론병은 입에서 항문까지 소화관 전체에 걸쳐 어느 부위에서든지 발생할 수 있는 만성 염증성 장질환이다. 궤양성대장염과 달리 염증이 장의 모든 층을 침범하며, 병적인 변화가 분포하는 양상이 연속적이지 않고 드문드문 나타나는 경우가 많고 설사, 복통, 식욕 감퇴, 미열 등의 증상이 나타난다.

'린버크'는 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 크론병의 치료제로 승인받았다. 유도요법의 권장 용량은 12 주간 45mg 을 1 일 1 회 투여하는 것이다. 첫 12 주 간의 유도요법 후에도 충분한 치료적 유익성을 달성하지 못한 환자의 경우 12 주간 30mg 1 일 1 회의 추가적인 연장치료가 고려될 수 있다. 이러한 환자들은 24주간의 치료 후에도 치료효과가 없는 경우 이 약을 중단한다. 유지요법의 권장 용량은 개별 환자의 증상을 토대로 15mg 혹은 30mg 을 1 일1 회 투여하는 것이다. VTE, MACE 및 악성종양의 위험이 높지 않고 질병부담이 높은 환자 또는 15mg 1 일 1 회에서 적절한 치료 효과를 나타내지 않은 질병부담이 높은 환자에서 30mg 1 일 1 회 투여가 적절할 수 있다. 반응을 유지하기 위한 최소 유효용량을 사용해야 한다. 만 65세 이상 환자의 경우, 유지요법의 권장 용량은 15mg을 1일 1회 투여이다. 이 약의 유도요법 또는 유지요법에 반응을 보이는 환자는 표준치료에 따라 코르티코스테로이드를 감량 및/또는 중단할 수 있다.

이번 승인은 중등증에서 중증의 활동성 성인(만18세 이상) 크론병 환자를 대상으로 한 2건의 유도요법 임상시험(CD-1(U-EXCEED) / CD-2(U-EXCEL))과 이어서 실시한 1 건의 52 주 유지요법 및 장기 연장 임상시험(CD-3(U-ENDURE))에서 확인된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다. 공동 1차 평가변수는 CD-1 및 CD-2 에서는 제 12 주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었고, CD-3 에서는 제 52 주에서의 임상적 관해 및 내시경적 반응이었다.  유도요법 임상시험에서 린버크 45mg과 유지요법 임상시험에서 린버크 15mg 및 30mg을 위약과 비교했을 때 공동 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

<크론병 관련 제3상 임상시험 주요 결과>

CD-1 및 CD-2 에서, 1021 명의 환자(각각 495 명 및 526 명)는 12 주간 린버크  45 mg 1 일 1 회 또는 위약 투여에 2:1 로 무작위 배정되었다.1 CD-3 에서, 린버크 45 mg 을 12 주간 1 일 1 회 유도요법으로 투여하고 임상 반응을 달성한 환자 502 명을 평가하였다. 환자들은 52 주간 린버크 15 mg 또는 30 mg 1 일 1 회 또는 위약 투여군에 재무작위배정되었다.

세브란스병원 소화기내과 김태일 교수는 "린버크는 임상시험에서 초기 및 장기 증상 완화와 함께 염증으로 인한 장 점막 손상도 현저하게 감소시킨다는 점이 확인돼, 크론병 환자들의 효과적인 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다”며, “특히, 젊은 환자들이 많은 크론병의 특성 상 2주 내로 빠르게 효과가 나타나고, 비교적 복용이 편한 경구제라는 점도 이점이 될 수 있을 것”이라고 말했다.

비방사선학적 축성 척추관절염은 척추와 천장관절에 만성적인 염증이 발생하는 염증성 류마티스 질환이다. 비방사선학적 축성 척추관절염 환자의 주요한 근골격증상은 천장관절염/척추염으로 인한 등통증, 말초관절염, 부착부염, 손발가락염 등이 있다. 피부나 점막, 눈, 또는 장 점막을 염증이 침범해 근골격 외 증상이 나타나기도 한다.

린버크는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 약물에 적절히 반응하지 않고, 상승된 CRP 수치 및/또는 MRI 상 객관적인 염증의 징후를 보이는 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 승인받았다. 이 약의 권장 용량은 15 mg 을 1 일 1 회 투여하는 것이다.

이번 승인은 비방사선학적 척추관절염이 있는 성인(만18세 이상) 환자들을 대상으로 한 임상시험(SELECT-AXIS 2)에서 확인된 유효성과 안전성을 근거로 이뤄졌다  313명의 환자가 연구에 참여했으며(린버크 15mg군 156명, 위약군 157명), 14주 후 295명이 평가 대상이 되었다.

1차 평가변수는 14주차 ASAS40 (국제척추관절염학회 반응 기준; 최소 40% 이상 개선 및 4개의 주요 ASAS 영역 중 최소 3개에서 10개 단위 중 최소 2단위 이상의 절대 개선) 도달율이었다.5 린버크 15mg을 위약과 비교했을 때 1차 평가변수와 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다.

<비방사선학적 축성 척추관절염 관련 제3상 임상시험 주요 결과>

연구 결과, 14주차에 린버크 15mg 투여군의 ASAS40 도달율은 45%로 위약군의 23% 대비 유의하게 높았다. 결과는 모든 측정들에 걸쳐 빠르게 나타났고, ASAS40 반응은 빠르면 투여 1주차 또는 2주차부터 관찰됐다. 14주차에 ASAS 부분적 관해(Partial remission), BASDAI50(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.

'린버크'는 생물학적 제제에 불충분한 반응을 보인 환자(bDMARD-IR)에게도 좋은 효과를 보였다. 14주차에 린버크 15mg을 투여한 환자 중 45%가 ASAS40을  달성했다(위약군 22.5%).5질병 활성도, 통증, 기능, 척추 이동성, 관절염 및 건강 관련 삶의 질 개선 등을 평가한 14가지 2차 평가변수도 모두 충족됐다.

한양대학교병원 류마티스내과 김태환 교수는 “비방사선학적 축성 척추관절염은 조조 강직, 통증, 척추 손상 등 높은 질병 부담에 비해 그 간 치료 옵션이 제한적이었다” 며, “JAK억제제인 린버크의 허가로 치료제 선택의 범위가 넓어진 데 의미가 있으며, 특히 고통스러운 만성 질환을 경구제로 관리할 수 있게 되었다는 면에서  환자들에게 더욱 반가운 소식이 될 것” 이라고 말했다.

'린버크' 15mg과 30mg 용량은 국내 식품의약품안전처에서 전신 요법 대상인 성인(15mg 및 30mg) 및 만 12세 이상 청소년(15mg)의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제 및 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 궤양성대장염 및 크론병의 치료제로 허가 받았다. '린버크' 15mg 용량은 식약처에서 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제1, 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제, 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료제,  비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 약물에 적절히 반응하지 않고, 상승된 CRP 수치 또는 MRI 상 객관적인 염증의 징후를 보이는 성인의 활동성 비방사선학적 축성 척추관절염 치료제로 허가 받았다. 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료와 성인 및 청소년의 중증 아토피피부염 치료에 보험 급여를 적용받고 있다.